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左心辅助过程中心肌重构逆转的研究进展



         慢性晚期心衰患者使用心室辅助装置(ventricular assist device, VAD) ,心肌异常结构可恢复接 近正常。判断患者左心室辅助装置(left ventricular assist device, LVAD) 辅助效果有助于指导后续治疗。我们就 LVAD 辅助前后心肌在组织学、分子学 和基因学等方面的变化综述如下。

 

LVAD 辅助前后衰竭心肌的重构逆转

 

1. 心功能

 

心功能恢复不是机械循环辅助的独有特点,急性非缺血性心肌病的自然病史有很高的恢复率。研究重构逆转和 LVAD 对心肌功能的影响,一般选择慢性发病且病程较长的患者作为研究对象。

 

LVAD 可显著卸载重建全身血流时的左心室压力和容量负荷。Frazier 等首次报道了 18 例采用 气动 HeartMate (Thoratec Corp, PleasantonCA) 进行辅助的心衰患者情况,其中 12 例为非缺血性,6 例缺血性;所有行 LVAD 辅助患者的心胸比明显下降 (0?.65 降至 0. 55 , P < 0. 003),舒张末左心室内径减小 (7. 0 cm 减至 5. 5 cmP < 0. 05)

 

超声评估左心室射血分数在基础值上提高了 0.43。患者血流动力 学改善,肺毛细血管楔压下降,心功能指数升高。组织学检验结果显示置入 LVAD 后,功能低下心肌的平均面积从 60% 降至 21%

 

LVAD 支持的终末期心衰患者, 经过长期血流动力学负荷卸载,可有效逆转心腔扩大,恢复心脏正常结构。慢性非缺血扩张性心肌病患者行 LVAD 后,可逆转心脏功能进行性恶化,最终恢复满意心功能,成功撤除辅助装置。停泵时能维持适当的充盈压是撤除辅助装置的决定因素,这与积极的药物治疗(如使用标准疗程的双氯醇胺)相关,β受体激动剂可促进心功能恢复。

 

衰竭心脏经 LVAD 辅助后,单独心肌细胞的收缩功能明显优于未经 LVAD 辅助的衰竭心脏。经 LVAD 治疗后,衰竭心脏机械性能改善,心肌细胞收 缩性部分恢复,在β肾上腺素受体激动剂作用下收缩幅度明显増大;同时,心肌细胞舒张功能也得到改 善,但在异丙肾上腺素作用下无明显改善。

 

2. 肌细胞形态

 

LVAD 辅助对心肌细胞大小有一定的逆转重构 作用。有报道称,长期 LVAD 机械辅助后,肥大的衰竭心肌细胞缩小, 但未达到正常水平,LVAD 辅助时间越长,心肌细胞缩小程度越大。持续的机械性负荷卸载可引起心肌细胞体积缩小至小于正常心肌细胞。

 

3. 心肌细胞外基质

 

基质生物学受基质金属蛋白酶、炎性细胞因子 和病因学等影响。LVAD 辅助后衰竭心脏心肌细胞 外基质反应可能是临床恢复的重要内容。基质生物学在扩张性心脏病中承担重要角色,心衰后基质基因的 DNA 变化、继发性变化或微小 RNA(miRNA) 表达等,都可能影响衰竭心脏对 LVAD 的反应。

 

有研究通过免疫组织化学半定量测量胶原含量, LVAD 辅助后心肌细胞外基质胶原总量、Ⅰ型、Ⅲ型胶原均减少,主要缺点是个体偏倚。也有通过测量可溶和不可溶胶原中羟基脯氨酸含量来定量分析胶 原量,运用这种方法测量得出,在 LVAD 辅助后总量 和交联的胶原增加。

 

4. 电生理学

 

电生理学紊乱是心衰的重要表现。最初,动作电位延长致钙离子流增加,产生正性肌力作用;随后,钙离子反应下降,心肌细胞动力不足。

 

左心室辅助前后心肌重构逆转的分子生物学影响机制

 

比较机械辅助前后衰竭心肌变化,确定逆向重构标记物或因素,有助于改善循环,增强衰竭心肌功能,阻止疾病发展。

 

1.β肾上腺素信号传导

 

LVAD 治疗后,患者左、右心室均有较高的β肾上腺受体密度,β肾上腺素刺激可改善心肌收缩力。因心功能恢复而顺利撤除辅助装置的患者的β肾上腺素信号通路明显增强。给予长效β-2 激动剂可介导快速纤维型转变,动力增强,肌肉收缩更强更快,收缩、松弛时间均缩短;产生胰岛素样生长因子 1,诱导骨骼肌肥大。

 

β-2 受体的过表达可增强衰竭心脏卸载负荷后的功能恢复。相较于β-2 受体,β-1 受体选择性调节细胞凋亡的能力更强。一项以 LVAD 联合选择性β-2 受体激动剂 ( 如双氯醇胺)的治疗方案,有望恢复心衰患者的心室功能。双氯醇胺可抑制和逆转去神经支配、废用性、内毒素血症和恶病质导致的骨骼肌萎缩,还可 介导神经再生。

 

2. 钙调控基因

 

LVAD 辅助后,心肌细胞的钙瞬变波幅增高,衰 减更快,Na + /Ca+ 交换蛋白的 RNA 基因表达增加, 提示钙调蛋白的恢复程度可能是评价心脏恢复、指导 LVAD 撤除时机的一个指标。LVAD 和药物治疗后,临床恢复患者的动作电位时程和肌浆内质网钙浓度极大改善。

 

3. 细胞骨架蛋白

 

心肌细胞恢复与肌动蛋白、非肌动蛋白和膜相 关蛋白的变化模式有关。实验心衰模型表明,收缩 功能不全可能源于肌萎缩蛋白的完整性、数量和功能的改变。人类缺血或非缺血性心肌病中肌萎缩蛋白的氨基末端不同。LVAD 辅助前,心肌细胞中肌萎缩蛋白的氨基末端呈选择性破坏,这种异常在 LVAD 辅助后会部分重建。

 

4. 代谢蛋白

 

心衰后局部肌酐合成增加。精氨酸 - 甘氨酸脒基转移酶(AGAT) 是肌酐合成中的限速酶,心衰患者 AGAT 水平明显上调,心脏辅助后明显下调至正常水平。介导 AGAT 表达的机制尚不清楚,可能是消耗局部肌酐水平的反应。

 

左心室辅助前后心肌重构逆转的基因学影响机制

 

1 微小 RNA

 

微小 RNA (miRNA) 是很小的内源性非编码 RNA, 由一组调节动物基因的蛋白组成。人 miRNA 至少 80% 与鱼类相同, 具高度保守性,表明 miRNA 在调控中起重要作用。将 miRNA 表达图谱加到 mRNA 表达图谱中,可增强 mRNA 表达图谱区分辅 助前、后心衰生物力学临床状态的能力,LVAD 辅助患者的 miRNA 具可逆性。

 

2. 影响基因表达的因子

 

临床研究中,人类样本主体的临床状态、药物治 疗、性别、年龄等不可控因素较多,可能存在独特的 基因或组织学差异。Kittleson 等发现潜在病因 学在接受 LVAD 治疗的心衰患者的基因表达模式中发挥重要作用,但因分析序列样本量小而削弱了其可信度。

 

有研究发现辅助时间不影响一些重要转录的数量和方向; 其它重要变量包括年龄、性别;大于 55 岁的女性在基因表达中有独特变异。有关患者对 LVAD 辅助治疗反应中协变量的作用,以及与之 相伴的生物化学、分子生物学、基因学和功能变化, 需大量研究进一步明确。

 

3. 与康复相关的基因和蛋白

 

早期研究发现 LVAD 辅助患者心肌内 TNF 度明显下降。终末期心衰患者左心室减负荷和 LVAD 辅助有助于改善心脏结构和功能,包括改善β肾上腺素反应和心肌细胞收缩性。多数伴随心脏形态和功能改变的转录变化均较轻微。转录因子和调节位点的轻微变化足以激发收缩能力、动作电位、 钙调控和其它中间表型的变化,这对心肌恢复、心脏血管化非常重要。

 

展望

 

VAD 的远期目标是了解重塑过程的分子机制,发现新的靶点和治疗策略,介导显著的可逆性重塑 和非辅助下的持久恢复。大量数据表明 VAD 辅助一段时间后,许多心肌结构的关键数据接近正常,β受体、钙调节蛋白、代谢基质以及增强的心肌收缩力均显示患者接受阶段性 LVAD 支持后,其恢复是有可能的。

 

然而,LVAD 辅助后,大部分患者的组织学、细胞学和分子学水平的心肌逆向重构并不等 同于恢复,仅 5%-20% 的患者最终能够成功脱机并长时间(数月至数年)维持较好心室功能,且成功病例主要为年轻、非缺血性、典型的急性心衰患者。

 

通过 LVAD 介导心肌恢复,就治疗规范而言未有精确研究,如支持中以靶剂量为标准口服强力抗心衰药物,或通过精确系统性的脱机尝试评估心衰程度。现有数据显示,心肌恢复毫无疑问可以发生,但多数项目尚未能进行检测。在辅助栗工作的情况 下检测患者心肌功能,逐减过程中持续监测,已广泛 应用于扩张型心肌病患者,是理想的后续检查。

 

未来,VAD 联合药物、干细胞或基因治疗慢性晚期心衰患者,将使心肌恢复,心衰恢复率进一步提高成为可能。

 

文章摘自《中华胸心血管外科杂志》2014 7 月第 30 卷第 7 P432 434文章作者:卞硌瑜 于坤 龙村

 

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